Funktionsdefinition des multi-site docking Proteins Gab1
Multi-site docking Proteine sind Moleküle, die nach ihrer Aktivierung (z.B. durch posttranslationale Modifikationen, Veränderungen ihrer Konformation und/oder Lokalisation) als Plattform für die Bindung verschiedener Proteine dienen und so die zeitliche und räumliche Koordination der Aktivierung der gebundenen Proteine ermöglichen. Wir konnten zeigen, dass nach Stimulation mit Zytokinen und Wachstumsfaktoren das multi-site docking Protein Gab1 über seine PH-Domäne an die Zellmembran rekrutiert wird. Dort verstärkt Gab1 die Aktivierung des MAPK und des PI3K Signalweges. Gemeinsam mit der Arbeitsgruppe von Prof. Feller (Halle) konnten wir einen bisher nicht bekannten Mechanismus aufklären, der die PH-Domänen abhängige Rekrutierung von Gab1 an die Membran ermöglicht. Neben der PH Domäne hat Gab1 eine Vielzahl von Bindungsstellen für andere Signalmoleküle (z.B. SHP2, RasGAP, Grb2, PI3K). Wir untersuchen wie Gab1 durch die Rekrutierung dieser Moleküle IL 6-induzierte Signale integriert.
Die Fehlregulation der Funktion von Gab1 als zellulärem Integrator ist an der Entwicklung von proliferativen Krankheiten beteiligt. Eigene Studien an Brustkrebszellen und Leukämiezellen zeigen eine konstitutive Membranassoziation und Tyrosinphosphorylierung von Gab1. Mit Hilfe von Ansätzen aus der Molekularbiologie und der Biochemie wollen wir in einem vom Innovationsfond der OvGU geförderten Projekt innovative gegen Gab1 gerichtete Therapieansätze entwickeln, um die Proliferation von Krebszellen zu blockieren.
Fluorescence imaging des Gab1-GFP Fusion-Proteins nach IL-6-Stimulation: Video (.avi, 0.5MB)
