Promotionsverteidigung
Name: | Dipl.-Biol. Nadine Köhler M.Sc. |
Institut für Biologie, Lehrstuhl für Systembiologie der Otto-von-Guericke Universität Magdeburg | |
Homepage (externer Link) | |
Termin/Ort: | Mittwoch, 17.07.2024 14:00 Uhr im Haus 91 / Raum 001 (Institutsgebäude der Biologie auf dem Medizin-Campus) |
Thema: | Die Reduzierung der REDD1 Expression – eine neue, nicht-kanonische Funktion von STAT3 |
Zusammenfassung:
Der Transkriptionsfaktor STAT3 wird Zytokin-abhängig aktiviert und ist an der Regulation diverser biologischer Prozesse beteiligt. STAT3 agiert in seiner kanonischen Funktion als Aktivator der Transkription und induziert hauptsächlich die Expression von Genen, welche mit der Regulation von Proliferation, Immunität und Inflammation assoziiert sind. Es sind jedoch auch Beispiele beschrieben, in denen STAT3 die Expression von Zielgenen unterdrückt. So reduziert STAT3 die Expression des mTOR-Inhibitors REDD1, indem es die Expression der REDD1 mRNA reduziert. REDD1 spielt eine Schlüsselrolle in der zellulären, eukaryotischen Stressantwort. REDD1 hemmt die Aktivierung der Proteinkinase mTOR, welche hauptsächlich Zellproliferation, Metabolismus und die zelluläre Homöo-stase reguliert. Eine transiente, Stress-induzierte Hemmung der mTOR Aktivierung durch REDD1 führt zu einer Senkung der Proliferations- und Stoffwechselrate, wodurch die Zelle Energie einspart, die sie zur Bewältigung der Stresssituation benötigt. Eine fehlregulierte REDD1 Expression korreliert mit einer Fehlregulation von mTOR und hat somit einen wesentlichen Einfluss auf die zelluläre Homöostase.
Derzeit ist wenig über die molekularen Mechanismen bekannt, welche einer STAT3-ab-hängigen Unterdrückung der Genexpression zu Grunde liegen. Daher lag der Focus dieser Arbeit in der Aufklärung des STAT3-abhängigen Mechanismus zur Reduzierung der REDD1 Expression.
Diese Arbeit zeigt erstmals eine IL-6-vermittelte Rekrutierung von STAT3 an den Promo-tor des REDD1-codierenden Gens DDIT4 und eine STAT3-abhängige Reduzierung der DDIT4 Promotor Aktivität. Überraschenderweise ist die Bindung von STAT3 an kanonische STAT3 Konsensus Sequenzen für die Reduzierung der REDD1 Expression nicht nötig. Die N-terminale Domäne sowie die Tyrosin-705 Phosphorylierung von STAT3 sind dagegen essentiell für die Reduzierung der REDD1 Expression. Des Weiteren ist die Reduzierung der REDD1 Expression spezifisch für STAT3, da weder die Expression noch die Aktivierung von STAT1 einen Einfluss auf die REDD1 Expression hat. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit einen neuen, nicht-kanonischen STAT3-abhängigen Mechanismus zur Reduzierung der Genexpression. Die Ergebnisse dieser Arbeit erweitern somit das Wissen über die regulatorische Vielfältigkeit von STAT3 über die klassische Transkriptionsaktivierung von Zytokin-regulierten Zielgenen hinaus zu einer komplexeren Funktion bei der Regulation der Genexpression und dem Zusammenwirken von inflammatorischen und Stress-induzierten Signalwegen.
Die Reduzierung der REDD1-Expression durch die nicht-kanonische STAT3-Funktion könnte zur Entstehung von proliferativen Erkrankungen unter Entzündungs- und Stress-bedingungen beitragen und spiegelt möglicherweise eine neue Facette des pathologischen Potenzials von STAT3 wider.
Ein besseres Verständnis des Zusammenspiels von inflammatorischen und Stress-induzierten Signalkaskaden ermöglicht es, die zugrunde liegenden pathophysiologischen, molekularen Mechanismen bei der Entstehung von proliferativen und iInflammatorischen Krankheiten zu entschlüsseln. Daraus können sich neue potentielle Möglichkeiten für die Entwicklung gezielter Therapieansätze ergeben.
Alle Interessierten sind herzlich eingeladen!