Fred Schaper
Prof. Dr. rer. nat. Fred Schaper
Systems Biology
2023
Peer-reviewed journal article
Non-canonical STAT3 function reduces REDD1 transcription
Köhler, Nadine; Wundrack, Nicole; Schulz, Svenja; Bartonitz, Florian; Schaper, Fred; Dittrich, Anna
In: The FEBS journal / Vereinigung der Europäischen Biochemischen Gesellschaften - Oxford [u.a.] : Wiley-Blackwell, Bd. 290 (2023), Heft 7, S. 1765-1781
2022
Book chapter
Prinzipien zellulärer Kommunikation
Müller-Newen, Gerhard; Heinrich, Peter C.; Hermanns, Heike M.; Schaper, Fred
In: Löffler/Petrides Biochemie und Pathobiochemie , 10th ed. 2022. - Berlin, Heidelberg : Springer Berlin Heidelberg ; Heinrich, Peter C., S. 513-526
Rezeptoren und ihre Signaltransduktion
Heinrich, Peter C.; Haan, Serge; Hermanns, Heike M.; Müller-Newen, Gerhard; Schaper, Fred
In: Löffler/Petrides Biochemie und Pathobiochemie , 10th ed. 2022. - Berlin, Heidelberg : Springer Berlin Heidelberg ; Heinrich, Peter C., S. 533-571
Mediatoren
Heinrich, Peter C.; Haan, Serge; Hermanns, Heike M.; Müller-Newen, Gerhard; Schaper, Fred
In: Löffler/Petrides Biochemie und Pathobiochemie , 10th ed. 2022. - Berlin, Heidelberg : Springer Berlin Heidelberg ; Heinrich, Peter C., S. 527-532
Peer-reviewed journal article
Decoding cellular communication - an information theoretic perspective on cytokine and endocrine signaling
Schaper, Fred; Jetka, Tomasz; Dittrich, Anna
In: Current opinion in endocrine and metabolic research - Amsterdam : Elsevier . - 2022
All-in-one superparamagnetic and SERS-active niosomes for dual-targeted in vitro detection of breast cancer cells
Maurer, Viktor; Zarinwall, Ajmal; Wang, Zunhao; Wundrack, Stefan; Wundrack, Nicole; Ag Seleci, Didem; Helm, Vivien; Otenko, Daniil; Frank, Claudia; Schaper, Fred; Stosch, Rainer; Garnweitner, Georg
In: Sensors & Diagnostics / Royal Society of Chemistry - London : RSC Publishing . - 2022, insges. 16 S.
2021
Peer-reviewed journal article
Glucocorticoids attenuate interleukin6induced cFos and Egr1 expression and impair neuritogenesis in PC12 cells
Bongartz, Hannes; Seiß, Elena Anne; Bock, Jörg; Schaper, Fred
In: Journal of neurochemistry - Oxford: Wiley-Blackwell, Bd. 157 (2021), 3, S. 532-549
The tyrosine phosphatase SHP2 increases robustness and information transfer within IL-6-induced JAK/STAT signalling
Fiebelkow, Jessica; Guendel, André; Guendel, Beate; Mehwald, Nora; Jetka, Tomasz; Komorowski, Michal; Waldherr, Steffen; Schaper, Fred; Dittrich, Anna
In: Cell communication and signaling - London: Biomed Central, Bd. 19 (2021), 1, insges. 19 S.
2019
Peer-reviewed journal article
The multi-site docking protein Grb2-associated binder 1 (Gab1) enhances interleukin-6-induced MAPK-pathway activation in an SHP2-, Grb2-, and time-dependent manner
Bongartz, Hannes; Gille, Karen; Hessenkemper, Wiebke; Mandel, Katharina; Lewitzky, Marc; Feller, Stephan M.; Schaper, Fred
In: Cell communication and signaling - London: Biomed Central, Volume 17 (2019), Article 135, insgesamt 23 Seiten
Designing optimal experiments to discriminate interaction graph models
Thiele, Sven; Heise, Sandra; Hessenkemper, Wiebke; Bongartz, Hannes; Fensky, Melissa; Schaper, Fred; Klamt, Steffen
In: IEEE ACM transactions on computational biology and bioinformatics - New York, NY: IEEE, Bd. 16 (2019), 3, S. 925-935
Robustness and information transfer within IL-6-induced JAK/STAT signalling
Billing, Ulrike; Jetka, Tomasz; Nortmann, Lukas; Wundrack, Nicole; Komorowski, Michal; Waldherr, Steffen; Schaper, Fred; Dittrich, Anna
In: Communications biology - London: Springer Nature, Vol. 2.2019, Art. 27, insgesamt 14 S.
Response to IL-6 trans- and IL-6 classic signalling is determined by the ratio of the IL-6 receptor α to gp130 expression - fusing experimental insights and dynamic modelling
Reeh, Heike; Rudolph, Nadine; Billing, Ulrike; Christen, Henrike; Streif, Stefan; Bullinger, Eric; Schliemann-Bullinger, Monica; Findeisen, Rolf; Schaper, Fred; Huber, Heinrich; Dittrich, Anna
In: Cell communication and signaling - London: Biomed Central, Vol. 17.2019, 1, Art. 17:46, insgesamt 21 Seiten
Intragenic regulation of SOCS3 isoforms
Klepsch, Oliver; Namer, Lise Sarah; Köhler, Nadine; Kaempfer, Raymond; Dittrich, Anna; Schaper, Fred
In: Cell communication and signaling - London: Biomed Central, Volume 17 (2019), 1, Artikel 70, insgesamt 15 Seiten
2018
Peer-reviewed journal article
Interaction of suppressor of cytokine signalling 3 with cavin-1 links SOCS3 function and cavin-1 stability
Williams, Jamie J. L.; Alotaiq, Nasser; Mullen, William; Burchmore, Richard; Liu, Libin; Baillie, George S.; Schaper, Fred; Pilch, Paul F.; Palmer, Timothy M.
In: Nature Communications - [London]: Nature Publishing Group UK, 2010, Vol. 9.2018, 1, Art. 168, insgesamt 17 S.
2017
Peer-reviewed journal article
The multi-site docking protein Gab1 is constitutively phosphorylated independent from its recruitment to the plasma membrane in Jak2-V617F-positive cells and mediates proliferation of human erythroleukaemia cells
Bongartz, Hannes; Heßenkemper, Wiebke; Müller, Christian; Fensky, Melissa; Fritsch, Johannes; Mandel, Katharina; Behrmann, Iris; Haan, Claude; Fischer, Thomas; Feller, Stephan M.; Schaper, Fred
In: Cellular signalling - Amsterdam [u.a.]: Elsevier Science, Bd. 35 (2017), S. 37-47
2016
Peer-reviewed journal article
Interleukin-6 influences stress-signalling by reducing the expression of the mTOR-Inhibitor REDD1 in a STAT3-dependent manner
Pinno, Jessica; Bongartz, Hannes; Klepsch, Oliver; Wundrack, Nicole; Poli, Valeria; Schaper, Fred; Dittrich, Anna
In: Cellular signalling - Amsterdam [u.a.]: Elsevier Science, 1989, Bd. 28.2016, 8, S. 907-916
2015
Peer-reviewed journal article
Systems biology of IL-6, IL-12 family cytokines
Dittrich, Anna; Hessenkemper, Wiebke; Schaper, Fred
In: Cytokine & growth factor reviews - Amsterdam [u.a.]: Elsevier Science, Bd. 26.2015, 5, S. 595-602
"Family reunion" - a structured view on the composition of the receptor complexes of interleukin-6-type and interleukin-12-type cytokines
Rose-John, Stefan; Scheller, Jürgen; Schaper, Fred
In: Cytokine & growth factor reviews - Amsterdam [u.a.]: Elsevier Science, Bd. 26.2015, 5, S. 471-474
A two-level approach for fusing early signaling events and long term cellular responses
Rudolph, Nadine; Meyer, Tina; Franzen, Kristina; Garbers, Christoph; Schaper, Fred; Streif, Stefan; Dittrich, Anna; Findeisen, Rolf
In: IFAC-PapersOnLine/ Internationale Förderung für Automatische Lenkung - Frankfurt: Elsevier, 2015, Bd. 48.2015, 8, S. 1228-1233[Kongress: 9th IFAC Symposium on Advanced Control of Chemical Processes ADCHEM 2015, Whistler, Canada, 7-10 June, 2015]
Interleukin-6: Biology, signaling and strategies of blockade
Schaper, Fred; Rose-John, Stefan
In: Cytokine & growth factor reviews - Amsterdam [u.a.]: Elsevier Science, Bd. 26.2015, 5, S. 475-487
MAPK-induced Gab1 translocation to the plasma membrane depends on a regulated intramolecular switch
Wolf, Alexandra; Eulenfeld, René; Bongartz, Hannes; Hessenkemper, Wiebke; Simister, Philip C.; Lievens, Sam; Tavernier, Jan; Feller, Stephan M.; Schaper, Fred
In: Cellular signalling - Amsterdam [u.a.]: Elsevier Science, 1989, Bd. 27.2014, 2, S. 340-352, 2015
2014
Book chapter
Prinzipien zellulärer Kommunikation
Müller-Newen, Gerhard; Heinrich, Peter C.; Hermanns, Heike M.; Schaper, Fred
In: Löffler/Petrides Biochemie und Pathobiochemie , 9., vollständig überarbeitete Auflage - Berlin : Springer ; Heinrich, Peter C. *1939-* . - 2014, S. 395-406
Rezeptoren und ihre Signaltransduktion
Heinrich, Peter C.; Haan, Serge; Hermanns, Heike M.; Müller-Newen, Gerhard; Schaper, Fred
In: Löffler/Petrides Biochemie und Pathobiochemie , 9., vollständig überarbeitete Auflage - Berlin : Springer ; Heinrich, Peter C. *1939-* . - 2014, S. 411-441
Mediatoren
Heinrich, Peter C.; Haan, Serge; Hermanns, Heike M.; Müller-Newen, Gerhard; Schaper, Fred
In: Löffler/Petrides Biochemie und Pathobiochemie , 9., vollständig überarbeitete Auflage - Berlin : Springer ; Heinrich, Peter C. *1939-* . - 2014, S. 407-410
2013
Book chapter
Determination of protein turnover rates in the JAK/STAT pathway using a radioactive pulse-chase approach
Dittrich, Anna; Siewert, Elmar; Schaper, Fred
In: JAK-STAT signalling: methods and protocols / ed. by Sandra E. Nicholson and Nicos A. Nicola: methods and protocols - New York [u.a.]: Humana Pr., 2013 . - 2013, S. 69-80 - (Methods in molecular biology; 967)
Peer-reviewed journal article
mTORC1 inhibition restricts inflammation-associated gastrointestinal tumorigenesis in mice
Thiem, Stefan; Pierce, Thomas P.; Palmieri, Michelle; Putoczki, Tracy L.; Buchert, Michael; Preaudet, Adele; Farid, Ryan O.; Love, Chris; Catimel, Bruno; Lei, Zhengdeng; Rozen, Steve; Gopalakrishnan, Veena; Schaper, Fred; Hallek, Michael; Boussioutas, Alex; Tan, Patrick; Jarnicki, Andrew; Ernst, Matthias
In: The journal of clinical investigation: JCI : the publication of the American Society for Clinical Investigation - Ann Arbor, Mich: ASCJ, 1924, Bd. 123.2013, 2, S. 767-781
JAK2-V617F-induced MAPK activity is regulated by PI3K and acts synergistically with PI3K on the proliferation of JAK2-V617F-positive cells
Wolf, Alexandra; Eulenfeld, René; Gäbler, Karoline; Rolvering, Catherine; Haan, Serge; Behrmann, Iris; Denecke, Bernd; Haan, Claude; Schaper, Fred
In: JAK-STAT - London: Taylor & Francis Group, 2012, Bd. 2.2013, 3, insges. 13 S.
Protein tyrosine phosphatase SHP2/PTPN11 mistargeting as a consequence of SH2-domains point mutations associated with Noonan syndrome and leukemia
Müller, Pia J.; Rigboldt, Kristoffer G.; Paterok, Dirk; Piehler, Jacob; Vanselow, Jens; Lasonder, Edwin; Andersen, Jens S.; Schaper, Fred; Sobota, Radoslaw M.
In: Journal of proteomics - New York, NY [u.a.]: Elsevier, 2008, Bd. 84.2013, S. 132-147
JAK/STAT signalling - an executable model assembled from molecule-centred modules demonstrating a module-oriented database concept for systems and synthetic biology
Blätke, Mary Ann; Dittrich, Anna; Rohr, Christian; Heiner, Monika; Schaper, Fred; Marwan, Wolfgang
In: Molecular BioSystems - Cambridge: Royal Society of Chemistry, 2005, Bd. 9.2013, S. 1290-1307
2012
Book chapter
JAK-STAT signalling as example for a database-supported modular modelling concept
Blätke, Mary Ann; Dittrich, Anna; Heiner, Monika; Schaper, Fred; Marwan, Wolfgang
In: Computational Methods in Systems Biology / Gilbert , David - Berlin, Heidelberg : Springer ; Gilbert, David . - 2012, S. 362-365 - (Lecture Notes in Bioinformatics; 7605) Kongress: CMSB 2012 10 London, UK 2012.10.03-05
Original article in peer-reviewed international journal
Glucocorticoids increase interleukin-6 dependent gene induction by interfering with the expression of the SOCS 3 feedback inhibitor
Dittrich, Anna; Khouri, Christina; Sackett, Sara Dutton; Ehlting, Christian; Böhmer, Oliver; Albrecht, Ute; Bode, Johannes G.; Trautwein, Christian; Schaper, Fred
In: Hepatology. - Hoboken, NJ : Wiley Interscience, Bd. 55.2012, 1, S. 256-266
Hepatic acute phase proteins - regulation by IL-6- and IL-1-type cytokines involving STAT3 and its crosstalk with NF-kB-dependent signaling
Bode, Johannes G.; Albrecht, Ute; Häussinger, Dieter; Heinrich, Peter C.; Schaper, Fred
In: European journal of cell biology. - Amsterdam : Elsevier, Bd. 91.2012, 6/7, S. 496-505
Interleukin-6 signalling - more than Jaks and STATs
Eulenfeld, René; Dittrich, Anna; Khouri, Christina; Müller, Pia J.; Mütze, Barbara; Wolf, Alexandra; Schaper, Fred
In: European journal of cell biology. - Amsterdam : Elsevier, Bd. 91.2012, 6/7, S. 486-495
Plasticity and cross-talk of Interleukin 6-type cytokines
Garbers, Christoph; Hermanns, Heike M.; Schaper, Fred; Müller-Newen, Gerhard; Grötzinger, Joachim; Rose-John, Stefan; Scheller, Jürgen
In: Cytokine & growth factor reviews - Oxford [u.a.] : Elsevier, Bd. 23.2012, 3, S. 85-97
Model-driven experimental analysis of the function of SHP-2 in IL-6-induced Jak/STAT signaling
Dittrich, Anna; Quaiser, Tom; Khouri, Christina; Görtz, Dieter; Mönnigmann, Martin; Schaper, Fred
In: Molecular BioSystems. - Cambridge : Royal Society of Chemistry, 8, S. 2119-2134, 2012
2011
Original article in peer-reviewed international journal
Glucagon counteracts interleukin-6-dependent gene expression by redundant action of EPAC and PKA
Khouri, Christina; Dittrich, Anna; Sackett, Sara Dutton; Denecke, Bernd; Trautwein, Christian; Schaper, Fred
In: Biological chemistry - Berlin [u.a.]: de Gruyter, Bd. 392.2011, S. 1123-1134
Self-Organization and Regulation of Intrinsically Disordered Proteins with Folded N-Termini
Simister, Philip C.; Schaper, Fred; O'Reilly, Nicola; McGowan, Simon; Feller, Stephan M.
In: PLoS biology - Lawrence, KS: PLoS, Bd. 9.2011, 2
A simple work flow for biologically inspired model reduction - application to early JAK-STAT signaling
Quaiser, Tom; Dittrich, Anna; Schaper, Fred; Mönnigmann, Martin
In: BMC systems biology - London: BioMed Central, Bd. 5.2011, 30, insges. 30 S.
Large-scale network models of IL-1 and IL-6 signalling and their hepatocellular specification
Ryll, Anke; Samaga, Regina; Schaper, Fred; Alexopoulos, Leonidas G.; Klamt, Steffen
In: Molecular BioSystems - Cambridge: Royal Society of Chemistry, Bd. 7.2011, 12, S. 3253-3270
2010
Original article in peer-reviewed international journal
Cross-regulation of cytokine signalling - pro-inflammatory cytokines restrict IL-6 signalling through receptor internalisation and degradation
Radtke, Simone; Wüller, Stefan; Yang, Xiang-ping; Lippok, Barbara E.; Mütze, Barbara; Mais, Christine; Schmitz-Van de Leur, Hildegard; Bode, Johannes G.; Gaestel, Matthias; Heinrich, Peter C.; Behrmann, Iris; Schaper, Fred; Hermanns, Heike M.
In: Journal of cell science . - Cambridge : Company of Biologists Limited, Bd. 123.2010, 6, S. 947-959
2009
Peer-reviewed journal article
A new mechanism for the regulation of Gab1 recruitment to the plasma membrane
Eulenfeld, R.; Schaper, F.
In: J Cell Sci, Volume 122, Issue Pt 1, Pages: 55-64, 2009
Original article in peer-reviewed international journal
Signal transduction in the footsteps of Goethe and Schiller
Friedrich, Karlheinz; Lindquist, Jonathan A.; Entschladen, Frank; Serfling, Edgar; Thiel, Gerald; Kieser, Arnd; Giehl, Klaudia; Ehrhardt, Christina; Feller, Stephan M.; Ullrich, Oliver; Schaper, Fred; Janssen, Ottmar Johannes; Hass, Ralf
In: Cell communication and signaling - London: Biomed Central, 2003, Bd. 7.2009, Art. 2, insges. 6 S.
Signal transduction - receptors, mediators, and genes
Entschladen, Frank; Lindquist, Jonathan A.; Serfling, Edgar; Thiel, Gerald; Kieser, Arnd; Giehl, Klaudia; Ehrhardt, Christina; Feller, Stephan M.; Ullrich, Oliver; Schaper, Fred; Janssen, Ottmar Johannes; Hass, Ralf; Friedrich, Karlheinz
In: Science signaling - Washington, DC [u.a.] : Assoc., Bd. 2 (2009), Heft 63, insges. 4 S.
2008
Peer-reviewed journal article
SHPS-1/SIRP1alpha contributes to interleukin-6 signalling
Sobota, R. M.; Müller, P. J.; Khouri, C.; Ullrich, A.; Poli, V.; Noguchi, T.; Heinrich, P. C.; Schaper, F.
In: Cell Signal, Volume 20, Issue 7, Pages: 1385-91, 2008
Prostaglandin E1 inhibits IL-6-induced MCP-1 expression by interfering specifically in IL-6-dependent ERK1/2, but not STAT3, activation
Sobota, R. M.; Müller, P. J.; Heinrich, P. C.; Schaper, F.
In: Biochem J, Volume 412, Issue 1, Pages: 65-72, 2008
Interleukin-6 acts in the fashion of a classical chemokine on monocytic cells by inducing integrin activation, cell adhesion, actin polymerization, chemotaxis, and transmigration
Clahsen, T.; Schaper, F.
In: J Leukoc Biol, Volume 84, Issue 6, Pages: 1521-9; 2008
2007
Peer-reviewed journal article
Activation of NF-kappaB by IL-1beta blocks IL-6-induced sustained STAT3 activation and STAT3-dependent gene expression of the human gamma-fibrinogen gene
Albrecht, U.; Yang, X.; Asselta, R.; Keitel, V.; Tenchini, M. L.; Ludwig, S.; Heinrich, P. C.; Häussinger, D.; Schaper, F.; Bode, J. G.
In: Cell Signal, Volume 19, Issue 9, Pages: 1866-78, 2007
Regulation of suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS3) mRNA stability by TNF-alpha involves activation of the MKK6/p38MAPK/MK2 cascade
Ehlting, C.; Lai, W. S.; Schaper, F.; Brenndorfer, E. D.; Matthes, R. J.; Heinrich, P. C.; Ludwig, S.; Blackshear, P. J.; Gaestel, M.; Häussinger, D.; Bode, J. G.
In: J Immunol, Volume 178, Issue 5, Pages: 2813-26, 2007
2006
Peer-reviewed journal article
Oncostatin M receptor-mediated signal transduction is negatively regulated by SOCS3 through a receptor tyrosine-independent mechanism
Stross, C.; Radtke, S.; Clahsen, T.; Gerlach, C.; Volkmer-Engert, R.; Schaper, F.; Heinrich, P. C.; Hermanns, H. M.
In: J Biol Chem, Volume 281, Issue 13, Pages: 8458-68, 2006
Regulation of rat heme oxygenase-1 expression by interleukin-6 via the Jak/STAT pathway in hepatocytes
Tron, K.; Samoylenko, A.; Musikowski, G.; Kobe, F.; Immenschuh, S.; Schaper, F.; Ramadori, G.; Kietzmann, T.
In: J Hepatol, Volume 45, Issue 1, Pages: 72-80, 2006
Determinants governing the potency of STAT3 activation via the individual STAT3-recruiting motifs of gp130
Lehmann, U.; Sommer, U.; Smyczek, T.; Hörtner, M.; Frisch, W.; Volkmer-Engert, R.; Heinrich, P. C.; Schaper, F.; Haan, S.
In: Cell Signal, Volume 18, Issue 1, Pages: 40-9, 2006
2005
Peer-reviewed journal article
The tyrosine 974 within the LIF-R-chain of the gp130/LIF-R heteromeric receptor complex mediates negative regulation of LIF signalling
Clahsen, T.; Lehmann, U.; Stross, C.; Hermanns, H. M.; Volkmer-Engert, R.; Schneider-Mergener, J.; Heinrich, P. C.; Schaper, F.
In: Cell Signal, Volume 17, Issue 5, Pages: 559-69, 2005
Mechanisms of SOCS3 phosphorylation upon interleukin-6 stimulation. Contributions of Src- and receptor-tyrosine kinases
Sommer, U.; Schmid, C.; Sobota, R. M.; Lehmann, U.; Stevenson, N. J.; Johnston, J. A.; Schaper, F.; Heinrich, P. C.; Haan, S.
In: J Biol Chem, Volume 280, Issue 36, Pages: 31478-88, 2005
Interleukin-6 plays a crucial role in the hepatic expression of SOCS3 during acute inflammatory processes in vivo
Yang, X. P.; Schaper, F.; Teubner, A.; Lammert, F.; Heinrich, P. C.; Matern, S.; Siewert, E.
In: J Hepatol, Volume 43, Issue 4, Pages: 704-10, 2005
2004
Peer-reviewed journal article
Interleukin-6 is a direct mediator of T cell migration
Weissenbach, M.; Clahsen, T.; Weber, C.; Spitzer, D.; Wirth, D.; Vestweber, D.; Heinrich, P. C.; Schaper, F.
In: Eur J Immunol, Volume 34, Issue 10, Pages: 2895-906, 2004
The role of the inhibitors of interleukin-6 signal transduction SHP2 and SOCS3 for desensitization of interleukin-6 signalling
Fischer, P.; Lehmann, U.; Sobota, R. M.; Schmitz, J.; Niemand, C.; Linnemann, S.; Haan, S.; Behrmann, I.; Yoshimura, A.; Johnston, J. A.; Müller-Newen, G.; Heinrich, P. C.; Schaper, F.
In: Biochem J, Volume 378, Issue Pt 2, Pages: 449-60, 2004
Mammary gland remodeling depends on gp130 signaling through Stat3 and MAPK
Zhao, L.; Hart, S.; Cheng, J.; Melenhorst, J. J.; Bierie, B.; Ernst, M.; Stewart, C.; Schaper, F.; Heinrich, P. C.; Ullrich, A.; Robinson, G. W.; Hennighausen, L.
In: J Biol Chem, Volume 279, Issue 42, Pages: 44093-100, 2004
Dual function of interleukin-1beta for the regulation of interleukin-6-induced suppressor of cytokine signaling 3 expression
Yang, X. P.; Albrecht, U.; Zakowski, V.; Sobota, R. M.; Häussinger, D.; Heinrich, P. C.; Ludwig, S.; Bode, J. G.; Schaper, F.
In: J Biol Chem, Volume 279, Issue 43, Pages: 45279-89, 2004
2003
Peer-reviewed journal article
Activation of STAT3 by IL-6 and IL-10 in primary human macrophages is differentially modulated by suppressor of cytokine signaling 3
Niemand, C.; Nimmesgern, A.; Haan, S.; Fischer, P.; Schaper, F.; Rossaint, R.; Heinrich, P. C.; Müller-Newen, G.
In: J Immunol, Volume 170, Issue 6, Pages: 3263-72, 2003
IFN-alpha antagonistic activity of HCV core protein involves induction of suppressor of cytokine signaling-3
Bode, J. G.; Ludwig, S.; Ehrhardt, C.; Albrecht, U.; Erhardt, A.; Schaper, F.; Heinrich, P. C.; Häussinger, D.
In: Faseb J, Volume 17, Issue 3, Pages: 488-90, 2003
TNF-alpha induces tyrosine phosphorylation and recruitment of the Src homology protein-tyrosine phosphatase 2 to the gp130 signal-transducing subunit of the IL-6 receptor complex
Bode, J. G.; Schweigart, J.; Kehrmann, J.; Ehlting, C.; Schaper, F.; Heinrich, P. C.; Häussinger, D.
In: J Immunol, Volume 171, Issue 1, Pages: 257-66, 2003
SHP2 and SOCS3 contribute to Tyr-759-dependent attenuation of interleukin-6 signaling through gp130
Lehmann, U.; Schmitz, J.; Weissenbach, M.; Sobota, R. M.; Hörtner, M.; Friederichs, K.; Behrmann, I.; Tsiaris, W.; Sasaki, A.; Schneider-Mergener, J.; Yoshimura, A.; Neel, B. G.; Heinrich, P. C.; Schaper, F.
In: J Biol Chem, Volume 278, Issue 1, Pages: 661-71, 2003
Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine signalling and its regulation
Heinrich, P. C.; Behrmann, I.; Haan, S.; Hermanns, H. M.; Müller-Newen, G.; Schaper, F.
In: Biochem J, Volume 374, Issue Pt 1, Pages: 1-20, 2003
Textbook
Kapitel 28: Endokrine Funktionen II: Zytokine
Heinrich, P.C.; Schaper, F.; Timmermann, A.; Martens, A.; Lehmann, U.
In: in: Löffler, G., Petrides, P.E. (eds.): Biochemie und Pathobiochemie 7. Auflage. Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2003, pp. 813-835
2001
Peer-reviewed journal article
A completely foreign receptor can mediate an interferon-gamma-like response
Strobl, B.; Arulampalam, V.; Is'harc, H.; Newman, S. J.; Schlaak, J. F.; Watling, D.; Costa-Pereira, A. P.; Schaper, F.; Behrmann, I.; Sheehan, K. C.; Schreiber, R. D.; Horn, F.; Heinrich, P. C.; Kerr, I. M.
In: Embo J, Volume 20, Issue 19, Pages: 5431-42, 2001
Expression of suppressors of cytokine signaling during liver regeneration
Campbell, J. S.; Prichard, L.; Schaper, F.; Schmitz, J.; Stephenson-Famy, A.; Rosenfeld, M. E.; Argast, G. M.; Heinrich, P. C.; Fausto, N.
In: J Clin Invest, Volume 107, Issue 10, Pages: 1285-92, 2001
The MKK6/p38 mitogen-activated protein kinase pathway is capable of inducing SOCS3 gene expression and inhibits IL-6-induced transcription
Bode, J. G.; Ludwig, S.; Freitas, C. A.; Schaper, F.; Ruhl, M.; Melmed, S.; Heinrich, P. C.; Häussinger, D.
In: Biol Chem, Volume 382, Issue 10, Pages: 1447-53, 2001
Termination and modulation of IL-6-type cytokine signaling
Heinrich, P. C.; Bode, J.; Decker, M.; Graeve, L.; Martens, A.; Müller-Newen, G.; Pflanz, S.; Schaper, F.; Schmitz, J.
In: Adv Exp Med Biol, Volume 495, Pages: 153-60, 2001
The inhibitory effect of IL-1 beta on IL-6-induced alpha 2-macroglobulin expression is due to activation of NF-kappa B
Bode, J. G.; Fischer, R.; Häussinger, D.; Graeve, L.; Heinrich, P. C.; Schaper, F.
In: J Immunol, Volume 167, Issue 3, Pages: 1469-1481, 2001
Interleukin-6-induced proliferation of pre-B cells mediated by receptor complexes lacking the SHP2/SOCS3 recruitment sites revisited
Friederichs, K.; Schmitz, J.; Weissenbach, M.; Heinrich, P. C.; Schaper, F.
In: Eur J Biochem, Volume 268, Issue 24, Pages: 6401-7, 2001
2000
Peer-reviewed journal article
The cytoplasmic tyrosine motifs in full-length glycoprotein 130 have different roles in IL-6 signal transduction
Schmitz, J.; Dahmen, H.; Grimm, C.; Gendo, C.; Muller-Newen, G.; Heinrich, P. C.; Schaper, F.
In: Journal of Immunology 164, Issue 2, Pages: 848-54, 2000
Differential inhibition of IL-6-type cytokine-induced STAT activation by PMA
Terstegen, L.; Maassen, B. G.; Radtke, S.; Behrmann, I.; Schaper, F.; Heinrich, P. C.; Graeve, L.; Gatsios, P.
In: FEBS Lett, Volume 478, Issue 1-2, Pages: 100-4, 2000
The inhibition of interleukin-6-dependent STAT activation by mitogen-activated protein kinases depends on tyrosine 759 in the cytoplasmic tail of glycoprotein 130
Terstegen, L.; Gatsios, P.; Bode, J. G.; Schaper, F.; Heinrich, P. C.; Graeve, L.
In: J Biol Chem, 275, Issue 25, Pages: 18810-17, 2000
SOCS3 exerts its inhibitory function on interleukin-6 signal transduction through the SHP2 recruitment site of gp130
Schmitz, J.; Weissenbach, M.; Haan, S.; Heinrich, P. C.; Schaper, F.
In: J Biol Chem, Volume 275, Issue 17, Pages: 12848-56, 2000
The zinc finger protein Gfi-1 can enhance STAT3 signaling by interacting with the STAT3 inhibitor PIAS3
Rödel, B.; Tavassoli, K.; Karsunky, H.; Schmidt, T.; Bachmann, M.; Schaper, F.; Heinrich, P.; Shuai, K.; Elsässer, H. P.; Möröy, T.
In: Embo J, Volume 19, Issue 21, Pages: 5845-55, 2000
Studies on the interleukin-6-type cytokine signal transducer gp130 reveal a novel mechanism of receptor activation by monoclonal antibodies
Müller-Newen, G.; Küster, A.; Wijdenes, J.; Schaper, F.; Heinrich, P. C.
In: J Biol Chem, Volume 275, Issue 7, Pages: 4579-86, 2000
Non-redundant signal transduction of interleukin-6-type cytokines. The adapter protein Shc is specifically recruited to rhe oncostatin M receptor
Hermanns, H. M.; Radtke, S.; Schaper, F.; Heinrich, P. C.; Behrmann, I.
In: J Biol Chem, Volume 275, Issue 52, Pages: 40742-8, 2000
Cytoplasmic STAT proteins associate prior to activation
Haan, S.; Kortylewski, M.; Behrmann, I.; Müller-Esterl, W.; Heinrich, P. C.; Schaper, F.
In: Biochem J, Volume 345 Pt 3, Pages: 417-21, 2000
A new peptide-affinity tag for the detection and affinity purification of recombinant proteins with a monoclonal antibody
Böldicke, T.; Struck, F.; Schaper, F.; Tegge, W.; Sobek, H.; Villbrandt, B.; Lankenau, P.; Böcher, M.
In: J Immunol Methods, Volume 240, Issue 1-2, Pages: 165-83, 2000
Signal transduction of IL-6, leukemia-inhibitory factor, and oncostatin M: structural receptor requirements for signal attenuation
Anhuf, D.; Weissenbach, M.; Schmitz, J.; Sobota, R.; Hermanns, H. M.; Radtke, S.; Linnemann, S.; Behrmann, I.; Heinrich, P. C.; Schaper, F.
In: J Immunol, Volume 165, Issue 5, Pages: 2535-43, 2000
1999
Peer-reviewed journal article
LPS and TNFα induce SOCS3 mRNA and inhibit IL-6-induced activation of STAT3 in macrophages
Bode, J.G.; Nimmesgern, A.; Schmitz, J.; Schaper, F.; Schmitt, M.; Frisch, W.; Häussinger, D.; Heinrich, P.C.; Graeve, L.
In: FEBS Letters 463 (3) , pp. 365-370, 1999
Different protein turnover of interleukin-6-type cytokine signalling components
Siewert, E.; Müller-Esterl, W.; Starr, R.; Heinrich, P.C.; Schaper, F.
In: European Journal of Biochemistry 265 (1) , pp. 251-257, 1999
Identification of a Leu-lle internalization motif within the cytoplasmic domain of the leukaemia inhibitory factor receptor.
Thiel, S.; Behrmann, I.; Timmermann, A.; Dahmen, H.; Müller-Newen, G.; Schaper, F.; Tavernier, J.; Pitard, V.; Heinrich, P.C.; Graeve, L.
In: Biochemical Journal 339 (1) , pp. 15-19, 1999
Characterization and binding specificity of the monomeric STAT3-SH2 domain
Haan, S.; Hemmann, U.; Hassiepen, U.; Schaper, F. Schneider-Mergener J.; Wollmer, A.; Heinrich, P.C.; Grötzinger, J.
In: Journal of Biological Chemistry 274 (3) , pp. 1342-1348, 1999
1998
Peer-reviewed journal article
Activation of the protein tyrosine phosphatase SHP2 via the interleukin-6 signal transducing receptor protein gp130 requires tyrosine kinase Jak1 and limits acute-phase protein expression
Schaper, F.; Gendo, C.; Eck, M.; Schmitz, J.; Grimm, C.; Anhuf, D.; Kerr, I.M.; Heinrich, P.C.
In: Biochemical Journal 335 (3) , pp. 557-565, 1998
In vivo formation of IRF-1 homodimers
Kirchhoff, S.; Schaper, F.; Oumard, A.; Hauser, H.
In: Biochimie 80 (8-9) , pp. 659-664, 1998
Interleukin-6-type cytokine signalling through the gp130/Jak/STAT pathway
Heinrich, P.C.; Behrmann, I.; Müller-Newen, G.; Schaper, F.; Graeve, L.
In: Biochemical J. 224 (2) , pp. 297-314, 1998
Functional domains of interferon regulatory factor 1 (IRF-1)
Schaper, F.; Kirchhoff, S.; Posern, G.; Köster, M.; Oumard, A.; Sharf, R.; Levi, B.-Z.; Hauser, H.
In: Biochemical Journal 335 (1) , pp. 147-157, 1998
Constitutive internalization and association with adaptor protein-2 of the interleukin-6 signal transducer gp130
Thiel, S.; Dahmen, H.; Martens, A.; Müller-Newen, G.; Schaper, F.; Heinrich, P.C.; Graeve, L.
In: FEBS Letters 441 (2) , pp. 231-234, 1998
1997
Peer-reviewed journal article
Phosphorylation events modulate the ability of interferon consensus sequence binding protein to interact with interferon regulatory factors and to bind DNA
Sharf, R.; Meraro, D.; Azriel, A.; Thornton, A.M.; Ozato, K.; Petricoin, E.F.; Larner, A.C.; Schaper, F.; Hauser, H.; Levi, B.-Z.
In: Journal of Biological Chemistry 272 (15) , pp. 9785-9792, 1997
Hepatocyte growth factor/scatter factor (HGF/SF) signals via the STAT3/APRF transcription factor in human hepatoma cells and hepatocytes
Schaper, F.; Siewert, E.; Gómez-Lechón, M.J.; Gatsios, P.; Sachs, M.; Birchmeier, W.; Heinrich, P.C.; Castell, J.
In: FEBS Letters 405 (1) , pp. 99-103, 1997
1996
Peer-reviewed journal article
Regulation of cell growth by IRF-1 in BHK-21 cells
Kirchhoff, S.; Kröger, A.; Cruz, H.; Tümmler, M.; Schaper, F.; Köster, M.; Hauser, H.
In: Cytotechnology 22 (1-3) , pp. 147-156, 1996
1995
Peer-reviewed journal article
IRF-1 induced cell growth inhibition and interferon induction requires the activity of the protein kinase PKR
Kirchhoff, S.; Koromilas, A.E.; Schaper, F.; Grashoff, M.; Sonenberg, N.; Hauser, H.
In: Oncogene 11 (3) , pp. 439-445, 1995
Proliferation control of mammalian cells by the tumor suppressor IRF-1
Köster, M.; Kirchhoff, S.; Schaper, F.; Hauser, H.
In: Cytotechnology 18 (1-2) , pp. 67-75, 1995
Identification of mammalian cell clones exhibiting highly regulated expression from inducible promoters
Kirchhoff, S.; Köster, M.; Wirth, M.; Schaper, F.; Gossen, M.; Bujard, H.; Hauser, H.
In: Trends in Genetics 11 , pp. 219-220, 1995
1994
Peer-reviewed journal article
A multifunctional vector family for gene expression in mammalian cells
Dirks, W.; Schaper, F.; Kirchhoff, S.; Morelle, C.; Hauser, H.
In: Gene 149 , pp. 387-388, 1994
A new hybrid promoter directs transcription at identical start points in mammalian cells and in vitro
Dirks, W.; Schaper, F.; Hauser, H.
In: Gene 149 , pp. 389-390, 1994
1993
Peer-reviewed journal article
Interferon regulatory factor 1 (IRF-1) mediates cell growth inhibition by transactivation of downstream target genes
Kirchhoff, S.; Schaper, F.; Hauser, H.
In: Nucleic Acids Research 21 (12) , pp. 2881-2889, 1993
orcid.org/0000-0002-8899-5414- 1965, Germany
Languages:
- German, English
Education:
- Academic studies of Biology, Technical University of Braunschweig (1985-1992)
- Diploma thesis: "Mutagenesis studies on phosphorylation of the transcription factor IRF-1", National Institute for Biotechnology (GBF), Braunschweig, Germany 1992
Professional Career:
- Ph.D. thesis: "Phosphorylation and dimerization of the transcription factor IRF-1", National Institute for Biotechnology (GBF), Braunschweig, Germany, 1996
- PostDoc: National Institute for Biotechnology (GBF), Braunschweig, Germany, 1995-1996
- Scientific Assistant: Dept. of Biochemistry, Technical University Aachen (RWTH), Germany, 1996-2000
- Assistant Professor (Akad. Rat): Dept. of Biochemistry, Technical University Aachen (RWTH), Germany, 2000-2004
- Habilitation (venia legendi) Biochemistry and Molecular Biology, Technical University Aachen (RWTH), Germany, 2002
- Akademischer Oberrat: Dept. of Biochemistry, Technical University Aachen (RWTH), Germany, 2004-2010
- Adjunct Professor (apl. Prof.): Dept. of Biochemistry and Molecular Biology, Technical University Aachen (RWTH), Germany, 2005-2010
- Full Professer (Univ.-Prof., W3) and Chair of the Department of Systems Biology, Otto-von-Guericke-University (OvGU), Magdeburg, Germany, since 2010
- Dean of Studies (Faculty of Life Sciences), since 2016
Awards:
- Technical University of Braunschweig: Braunschweiger Bürgerpreis Naturwissenschaften, 1992
- Minerva-Foundation Fellowship: Technion - Israel Institute of Technology, Haifa, Israel, 1993
- RWTH-Aachen: Friedrich-Wilhelm-Habilitationspreis, 2003
- Conaris Research Institute AG, Kiel
- Prof. Dr. Stephan Feller, Martin-Luther-Universität, Halle
- Prof. Dr. Stefan Rose-John, Christian-Albrechts-Universität Kiel
- Prof. Dr. Jürgen Scheller, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
- Prof. Dr. Christoph Garbers, Medizinische Hochschule Hannover
- Prof. Dr. Dagmar Wirth, Helmholtz Zentrum für Infektionsforschung, Braunschweig
- Prof. Dr. John Wijdenes, MAB Designs,London
- Signaltransduktion
- Zytokine
- Cross-Talk
- Interleukin-6
- Interleukin-1
- Adapterproteine
- Phosphatasen
- Regulationsnetzwerke
Current projects
Programm Forschungsgroßgeräte - Zellsorter INST 272/284-1 FUGG
Duration: 16.07.2020 bis 15.07.2030
Verschiedene Zelltypen in einem Organismus und sogar individuelle Zellen mit identischen Funktionen innerhalb eines Organs unterscheiden sich sowohl qualitativ als auch quantitativ in Bezug auf epigenetische Modifikationen, Transkriptom, Proteom und posttranslationale Modifikationen. Diese Heterogenität tritt auch in klonalen Zelllinien auf. Bis heute ist unser Wissen über die Vor- und Nachteile der zellulären Heterogenität für die Robustheit und Plastizität biologischer Systeme noch begrenzt. Ein besseres Verständnis der Gründe und Folgen der zellulären Heterogenität wird uns helfen, die potenziell pathologischen Konsequenzen einer verstärkten oder reduzierten Heterogenität zu verstehen. Neben der inhärenten Heterogenität eukaryontischer Zellen sind genetische Manipulationen dieser Zellen, mit Methoden wie z.B. CRISPR/Cas9, eine weitere Quelle für Heterogenität zwischen Zellen. Diese artifizielle Heterogenität kann das Ergebnis von Experimenten beeinflussen und somit den Wissensgewinn reduzieren. Um dies zu vermeiden, ist die Isolation von definierten Zelltypen, individuellen Zellen oder sogar einzelnen Zellkernen aus primären Geweben, in vitro Organmodellen oder (genetisch modifizierten) Zelllinien in der molekularbiologischen und biomedizinischen Forschung unvermeidbar. Diese ermöglich 1.) die Konsequenzen und Gründe der inhärenten Heterogenität in physiologischen und pathophysiologischen Prozessen zu verstehen und 2) experimentelle Artefakte durch klonale Effekte zu reduzieren. Zellsorter ermöglichen, basierend auf fluoreszierenden Markern, Zellpopulationen und einzelne Zellen zu isolieren. Die so isolierten Zellen können entweder weiter kultiviert, oder direkt analysiert werden.
Signaling proteins as intracellular targets for peptides: a new, targeted, molecular-therapeutic approach
Duration: 01.04.2024 bis 31.12.2027
The homeostasis of an organism is regulated by soluble mediators such as hormones and cytokines. These messengers activate various intracellular signalling pathways that interact in complex networks. The temporal and spatial orchestration of these signalling pathways is strictly controlled. An unbalanced activation of the signalling pathways leads to severe immunological, inflammatory or proliferative diseases. Multi-site docking proteins such as Gab1 play a particularly important role in the interconnection of these signalling pathways. Misregulation of Gab1 has been described in breast and colon cancer and leukaemia, among others. Multi-site docking proteins do not have an enzymatic function but mediate the networking of various signalling pathways via protein-protein interactions between various other signalling molecules. "Multi-site docking proteins thus integrate different signalling pathways - almost like a molecular computer. This makes them promising targets in the development of new therapeutic approaches. The great importance of Gab1 in physiologically and patho-physiologically important cellular processes encourages us to focus on Gab1 as a therapeutic target.
The currently prevailing therapeutic strategies are based on the blockade of specific extracellular signaling components (e.g. receptors, mediators) with biologicals, such as therapeutic antibodies, or on the inhibition of intracellular signalling proteins (e.g. kinases) with cell-permeable pharmacological inhibitors. However, the use of such inhibitors is limited by non-specific "off-targets" and the primary effect against signalling proteins with enzymatic function. However, intracellular Gab1, which is essential for signal integration, cannot be inhibited by inhibitors because it has no enzymatic function. We therefore postulate the use of therapeutic peptides for the targeted control of Gab1 function. Peptides are short amino acid chains of small size. The high binding specificity of peptides and the possibility of interfering with non-enzymatic processes such as protein-protein interactions open up the possibility of specifically controlling the function of Gab1. Until now, the use of therapeutic peptides has been difficult due to their low cell permeability and short half-life and is primarily limited to extracellular applications.
Intravascular crosstalk of interleukin-6 and therapeutic glucocorticoids in SARS-CoV2 infection
Duration: 26.05.2022 bis 25.05.2025
SARS-CoV2 is highly infectious and causes the disease COVID-19. 10-20 % of patients infected with SARS-CoV2 develop severe symptoms. In these patients, SARS-CoV2 can trigger a cytokine storm that leads to the life-threatening Cytokine Release Syndrome (CRS). Among the cytokines released, Interleukin-6 (IL-6), a paradigm pro-inflammatory cytokine with deleterious functions, correlates strongly with and predicts the severity of COVID-19. Noteworthy, systemic vascular complications in critically ill COVID-19 patients represent a main risk. The expression of SARS-CoV2 entry factors on vascular cells in virtually all organs suggests that vascular damage could be a consequence of lytic viral infection of vascular cells. However, it is also discussed that impaired vessel function is mediated by loss of function of non-infected vascular cells exposed to systemically elevated levels of IL-6. In addition, SARS-CoV2 may locally affect IL-6 signalling pathways by controlling the expression and release of IL-6 receptor subunits and IL-6 itself. The suspected role of IL-6 in the development of COVID-19 is the basis for several ongoing clinical trials with approved drugs that either inhibit IL-6 function extracellularly or intervene in intracellular IL-6 signal processing. However, the molecular mechanisms and pathophysiological consequences of IL-6 and the causes of vascular damage in COVID-19 are still unknown.
Preliminary results from clinics show that immunosuppressive glucocorticoids (GC) reduce deaths in certain patient groups by for so far unknown reasons. Remarkedly, both extracellular and intracellular IL-6 signalling is influenced by GC and vice versa IL-6 influences GC signalling. To address the increasing concerns about the efficacy of GC treatment for COVID-19 and possible (adverse) effects of GCs on the vascular system, the molecular mechanisms of GC action in SARS-CoV2-infected cells and the crosstalk of GC and IL-6 must be elucidated.
The aim of this project is to gain profound translational knowledge about molecular mechanisms and pathophysiological consequences of IL-6 and GC action in SARS-CoV2-infected cells and non-infected vascular cells. For this purpose, we will use highly defined 2D and 3D in vitro vascular models and single cell techniques to define the consequences of SARS-CoV2 infection in the two integral vessel cell types, endothelial cells and smooth muscle cells. The results obtained will be a prerequisite for understanding SARS-CoV2 infection and targeted development of treatments to cope with COVID-19.
Completed projects
Kontrolle der entzündlichen Zytokinantwort durch Stress
Duration: 01.09.2014 bis 30.09.2018
Im Fokus dieses Projektes steht ein neues biologisches Konzept, welches der zellulären Stressantwort eine wichtige Rolle in der Regulation der Expression entzündungsrelevanter Zytokine zuspricht. In diesem Rahmen möchten wir erforschen, wie Stress die Expression des inflammatorischen Zytokins TNF-a und des vielseitigen Signaltransduktionsinhibitors SOCS3 reguliert. Gemeinsam wollen wir weiterhin untersuchen, wie diese Regulation durch Interleukin-6, den Hauptmediator der Akut-Phase Reaktion, und durch immunsuppressive Glukokortikoide beeinflusst wird. Diese Arbeit basiert auf unserer Entdeckung, dass die Gene entzündlicher Zytokine oft hoch wirksame intragene RNA-Aktivatoren der Proteinkinase R (PKR) enthalten. Aktivierte PKR gehört zu den Kinasen, die den eukaryontischen Initationsfaktors eIF2a phosphorylieren und somit die Translation hemmen. Dieser Vorgang ist essentiell für die Etablierung einer vollständigen zellulären Stressantwort. So inhibiert zum Beispiel die IFN-g mRNA ihre eigene Translation, in dem sie durch eine 5-proximale RNA Struktur eine lokale Aktivierung der PKR bewirkt. Desweiteren konnten wir zeigen, dass für ein effizientes Speißen der TNF-a mRNA ein kurzes Element in der 3-UTR der TNF-a mRNA benötigt wird, welches ebenfalls PKR aktiviert. Die Aktivierung von PKR führt zur Phosphorylierung von eIF2a, welche essentiell für das Spleißen der TNF-a mRNA ist. Dieser Mechanismus stellt eine bisher nicht beschriebene positive Regulation des mRNA Spleißens durch eIF2a dar. Auch die Expression von SOCS3 wird im Rahmen der zelluläre Stressreaktion durch PKR und eIF2a-Phosphorylierung reguliert. Die Aktivierung von PKR induziert unter Bedingungen, welche die eIF2a-Phosphorylierung induzieren, die Expression einer N-terminal verkürzten SOCS3-Isoform, delta N-SOCS3, die langlebiger als SOCS3 ist und somit als potenterer Inhibitor wirkt. Kürzlich konnten wir zeigen, dass Glukokortikoide die IL-6-abhängige Geninduktion durch die Inhibierung der SOCS3 Expression verstärken, ohne jedoch die SOCS3 Proteinstabilität oder die Menge bzw. die Stabilität der SOCS3-mRNA zu beeinflussen. Diese Beobachtungen deuten auf eine Repression der SOCS3 Translation hin. Wir fragen uns daher, ob die für die Synthese des stabileren delta N-SOCS3 notwendige PKR-Aktivierung durch intragene SOCS3 RNA-Aktivatoren erreicht wird und ob Glukokortikoide über eine Regulation der PKR-Aktivität und eIF-2a-Phosphorylierung Einfluss auf die SOCS3 Expression nehmen. Die Aktivierung von PKR und die Phosphorylierung von eIF2a kontrollieren somit die Expression von SOCS3 und TNF-a. Sowohl die Expression von SOCS3 als auch die Expression von TNF-a-werden durch IL-6 und Glukokortikoide reguliert. Diese Beobachtungen bilden die Grundlage dieses Forschungsvorhabens. Die Ergebnisse dieser gemeinsamen Studien zu den biologischen Grundlagen der zellulären Stressantwort werden für das Verständnis entzündlicher Prozesse von Bedeutung sein.
InTraSig:Entwicklung einer personalisierten Anti-Entzündungstherapie zur Inhibition des Interleukin-6-Trans-Signalwegs
Duration: 01.09.2014 bis 31.12.2017
Das interdisziplinäre Projekt hat zum Ziel, einen systemischen Blick auf die komplexe Biologie des Zytokins Interleukin-6 (IL-6) zu entwickeln, welches als eines der wichtigsten Entzündungsmediatoren angesehen wird. IL-6 ist derzeit das Zielmolekül mehrerer therapeutischer Strategien zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen. Zwei verschiedene Mechanismen der IL-6-Signaltransduktionsinitiation sind bekannt: das "klassische Signalling" über membrangebundene IL-6-Rezeptoren (IL-6R) und das "Trans-Signalling" über eine lösliche (soluble) Form des IL-6R (sIL-6R). Die bestehenden therapeutischen Ansätze blockieren beide IL-6-Wege. Unsere Kooperationspartner (Prof. Rose-John CAU Kiel und Prof. Scheller HHU Düsseldorf) haben entdeckt, dass das IL-6-Trans-Signalling für die pro-entzündlichen Aktivitäten von IL-6 verantwortlich ist, während das klassische Signalling für die Abwehr von Infektionen und für regenerative Prozessen benötigt wird. Es wurde daher ein Designerprotein (sgp130Fc), welches spezifisch das IL-6-Trans-Signalling blockiert, ohne das klassische Signalling zu beeinflussen, entwickelt. Die klinische Erprobung einer optimierten sgp130Fc-Variante hat im Juni 2013 begonnen. Das Projekt InTraSig wird die Basis für das Design personalisierter, anti-entzündlicher Interventionsstrategien mittels sgp130Fc-Proteinen liefern. Hierzu werden Faktoren und Reaktionen identifiziert, die unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen kritisch für die spezifische Dynamik des IL-6-induzierten klassischen Signallings und des Trans-Signallings sind. Die Entschlüsselung der zugrundeliegenden molekularen Mechanismen bedarf neuer experimenteller Ansätze und Modellierungswerkzeuge, sowie der Kombination von biologischen Experimenten, mathematischer Modellierung und modellbasierter Analyse durch den Lehrstuhl für Systemtheorie und Regelungstechnik der OvGU Magdeburg (Prof. Findeisen). Kritische Faktoren und Reaktionen werden als potentielle Biomarker experimentell verifiziert und dienen schließlich als Grundlage für das Design individualisierter therapeutischer Ansätze durch den industriellen Projektpartner CONARIS Research Institute AG.
Understanding misbalanced signalling by JAK2-V617F in myeloproliferative neoplasms fusing qualitative and quantitative modelling
Duration: 01.01.2013 bis 31.07.2016
The project concentrates on understanding the role of active mutants of the Janus kinase 2 which has been frequently found in patients suffering from different forms of myeloproliferative neoplasms (MPN). Currently only limited knowledge about the underlying molecular mechanismis, as well as the resulting misregulations associated with JAK2-V617F expression exist. Finally, it is not solved how a single mutation can lead to different phenotypes of MPNs. Thus, mutant JAK2 and its specific signalling pathway constitute attractive therapeutic targets for MPN patients. We hypothesise that proximal signalling nodes are crucially involved in the onset of misbalanced signalling. However, pure biological deduction and biological experiments do not allow understanding the interplay of the involved factors and signalling paths involved due to the complexity present and the mixture of qualitative and quantitative biological and experimental information. The aims of this project are therefore to use a combination of qualitative and quantitative systems biology modelling and analyses approaches together with biological experiments.
Dynamik und Mechanismen der Interleukin-6-Rezeptoraktivierung
Duration: 01.01.2013 bis 31.12.2013
IL-6 signals through two different signalling modes: classic signalling via a membrane bound IL-6 receptor (IL-6R) and trans-signalling via a soluble IL-6R. The interdisciplinary project aims to attain a systems view on interleukin (IL)-6 receptor activation.
Signal Transduktion von JAK2-V617F
Duration: 01.01.2012 bis 31.12.2012
The identification of a constitutively active mutant of JAK2, namely JAK2-V617F in the year 2005 was a milestone in the understanding of Philadelphia-chromosome negative myeloproliferative neoplasms. The JAK2-V617F mutation confers cytokine hypersensitivity, constitutive activation of the JAK-STAT pathway, and cytokine independent growth. Since we observed constitutive phosphorylation of Gab1 in the presence of JAK2-V617F but not in the presence of JAK2 we hypothesise that adapter proteins of the Gab family may facilitate JAK2-V617F-mediated MAPK, PI3K and PLC activation. Furthermore, we hypothesize, that Gab adapter proteins play a key role in mediating cytokine hypersensitivity by integrating stimulatory and inhibitory signalling events in dependence of the level of JAK2-V617F expression. Gaining a dynamic view on misregulated signalling in response to JAK2-V617F expression is crucial for understanding JAK2-V617F-dependent-diseases. In this project study the molecular interplay of Gab1 and JAK2-V617F.
Adapter proteins as a central regulator of the dynamics of cytokine signaling
Duration: 01.02.2010 bis 31.12.2011
Adapter proteins involved in signal transduction fulfil their cellular functions by bringing signalling molecules together and by targeting these signalling components to defined compartments within the cell. Furthermore, adapter proteins represent a molecular platform from which different signalling pathways are initiated. Gab1 is an adapter which recruits the p85 subunit of the phosphatidylinositol 3-kinase, the adapter Grb2, the adapter and phosphatase SHP2 and the GTPase-activating protein Ras-GAP. By this, Gab1 contributes to the activation of the PI3K cascade and the MAPK cascade by growth factors and cytokines. A contribution of Gab1 to the signal transduction of EGF, PDGF, HGF and IL-6 has been demonstrated. The recruitment of Gab1 to phosphatidylinositol-3,4,5-tris-phosphate within the plasma membrane by its pleckstrin homology domain is regarded as a major crucial step for the regulation of Gab1. We identified a novel and more complex mechanism for Gab1 translocation induced by IL-6, which involves and depends on the activation of ERK. This mechanism represents a new mode of regulation for the function of PH domains. Although the proposed mechanism suggests a positive feedback regulation, a detailed analysis of the influence of Gab1 on the kinetics and mutual regulation of the Gab1-dependent but STAT-independent signalling pathways initiated by IL-6 remains to be determined. Qualitative and quantitative differences are expected for the individual cytokines and growth factors utilizing Gab1 for signal transduction. The long term aim of the our activities at the newly established chair for system biology at the OvGU is to gain detailed knowledge on the regulatory function of adapter proteins in cytokine signalling and its impact on the balance and dynamics of signal transduction and consequently on gene expression, cell proliferation and other biological responses. Here, we will focus on the regulatory circuits of Gab1-regulated signal transduction pathway and their impact for the dynamics of signal transduction.
Balance of MAPK-activation and the initiation of the JAK/STAT pathway in interleukin-6 signal transduction
Duration: 23.07.2010 bis 31.12.2011
Interleukin-6 (IL-6) signals through a receptor complex which contains the signal transducing subunit gp130 and initiates the JAK/STAT pathway as well as the MAPK cascade. The tyrosine motif 759 within the cytoplasmic part of gp130 exerts a dual function to control both pathways reversely. In the frame of this project we start off to transform our rather qualitative molecular view of this dual function to a more detailed quantitative view on the balance of both pathways. In parallel to our experiments in cell culture the model-based interpretation of our data will also shift from a qualitative to a quantitative view by using the methods developed by partners from the systems theory
Funktionsdefinition der Protein-Tyrosinphosphatase SHP2 in der Interleukin-6 Signaltransduktion
Duration: 01.10.2007 bis 30.09.2011
Die Signaltransduktion der Zytokine (Interleukine, Interferone, Wachtumsfaktoren und Chemokine) wird auf verschiedenen Ebenen negativ reguliert. Neben den Zytokin-induzierten SOCS feedback-Inhibitoren spielen hierbei Protein-Tyrosinphosphatasen, die am Rezeptorkomplex oder im Zellkern wirken, eine entscheidende Rolle. Wir konnten bereits die Inhibition der IL-6 Signaltransduktion durch die Rekrutierung von SOCS3 und SHP2 an den Rezeptorkomplex nachweisen. Offen geblieben ist aber die Frage nach der genauen Funktion von SHP2. Mit diesem Forschungsvorhaben sollen zwei alternative Funktionen von SHP2 geprüft werden: 1) SHP2 wirkt nach Aktivierung der Signaltransduktion als feedback-Inhibitor. Während diese Vorstellung zurzeit weitgehend akzeptiert ist, gibt es erste experimentelle Hinweise, die sie in Frage stellen. 2) SHP2 fungiert entsprechend dem von uns neu formulierten Modell als basaler Repressor der Signaltransduktion, der nach Zytokinstimulation inaktiviert wird und erst so die Signaltransduktion zulässt (De-Repression). Mittels molekularbiologischer, biochemischer und systembiologischer Ansätze soll entschieden werden, welche dieser beiden alternativen Funktionen SHP2 tatsächlich erfüllt. Die zu erwartenden Ergebnisse werden auch über das IL-6-System hinaus für das Verständnis der Signaltransduktion weiterer Wachstumsfaktoren und Interleukine, an denen Protein-Tyrosinphosphatasen beteiligt sind, von Bedeutung sein.
Cross-talk von NF-kB, Glucokorticoiden und STAT3 während der Akut-Phase Reaktion
Duration: 01.07.2008 bis 30.06.2011
Unter der Akutphase Reaktion werden die Prozesse zusammengefasst, mit welchen der betroffene Organismus auf pathogene Noxen reagiert. Ein wesentliches Charakteristikum der Akutphase Reaktion ist der Anstieg der Blutkonzentration von einer Gruppe von Proteinen, die auch als Akutphase Proteine bezeichnet werden. Das Projekt befasst sich mit der Aufklärung der Signalmechanismen, über die Botenstoffe wie Interleukin-6, Interleukin-1 und Glucokortikoide die Synthese dieser Proteine im Hepatozyten kontrollieren.
IL-6-vermittelte, STAT-unabhängige Signalwege
Duration: 01.07.2008 bis 31.01.2011
Im TP B2 soll der neu entdeckte Aktivierungsmechanismus des Adapterproteins Gab1, welches für die Aktivierung der STAT-unabhängigen Signalwege, wie der PI3K- und MAPK-Kaskade, eine zentrale Rolle einnimmt, analysiert werden. Darüber hinaus sollen krankheitsrelevante Mutanten der Protein-Tyrosinphosphatase SHP2, die ebenfalls an der Induktion der STAT-unabhängigen Signaltransduktion beteiligt ist, biochemisch untersucht werden. Basierend auf unseren Ergebnissen zur Inhibition der MAPK-Kaskade durch Prostaglandin, soll nun auch die Beeinflussung der IL-6-Signaltransduktion durch Glukagon analysiert werden.
Untersuchungen zum cross-talk zwischen IL-6-Typ-Zytokinen und dem Wachstumsfaktor PDGF: die Rolle der SOCS3-Phosphorylierung
Duration: 01.08.2005 bis 30.04.2009
Die Erforschung der molekularen Mechanismen, die zur Entartung und gesteigerten Proliferation von Zellen führen und so an der Oncogenese beteiligt sind, ist von essenzieller Bedeutung für die Entwicklung neuer Krebstherapien. Eine gezielte Intervention kann nur erfolgen, wenn die beteiligten Signalwege identifiziert und ihre Dysregulation verstanden ist. Sowohl für IL-6-Typ Zytokine als auch für Wachstumsfaktoren wie EGF oder PDGF sowie für Src-Kinasen wird eine Rolle bei der Pathogenese verschiedener Krebsarten (Multiples Myelom, Brustkarzinom, Prostatakarzinom etc.) diskutiert. Wir haben einen cross-talk Mechanismus zwischen IL‑6 und EGF bzw. PDGF gefunden, der zur Phosphorylierung des IL-6 induzierten feedback-Inhibitors SOCS3 führt. Im vorliegenden Antrag sollen nun die Auswirkungen dieses cross-talks genauer untersucht werden. Besonderes Augenmerk soll hierbei der Rolle des phosphorylierten SOCS3 zukommen. Wir wollen untersuchen, wie sich die Phosphorylierung von SOCS3 auf dessen Funktion auswirkt. Der cross-talk soll sowohl in Krebszellen, die eine konstitutive Aktivierung der beteiligten Kinasen (EGFR, PDGFR oder Src-Kinasen) zeigen, als auch in Zellen, in denen sie normal aktivierbar sind, untersucht werden. Eine wichtige Frage ist, ob konstitutiv aktive Kinasen durch die Phosphorylierung des Negativregulators SOCS3 die Signaltransduktion von Zytokinen wie IL-6 verstärken, verlängern oder auch das Gleichgewicht der beteiligten STAT- und MAPK-Signalwege ungünstig verändern können. Solche Effekte könnten zum ungünstigen Verlauf einer Krebserkrankung beitragen.
IL-6-vermittelte, STAT-unabhängige Signalwege
Duration: 01.07.2005 bis 30.06.2008
Im TP B2 sollen IL-6-induzierte, STAT-unabhängige Signalwege analysiert werden. Es werden die molekularen Mechanismen, die zur IL-6-induzierten Aktivierung der MAPK- und PI3K-Kaskade führen, untersucht. Besonderes Augenmerk finden dabei membrannahe Adapterproteine wie Gab1, SIRP und PAG, deren Funktionen bei der IL-6-Signaltransduktion noch nicht verstanden sind. Der Integrin/IL-6 cross-talk soll in Zukunft auch molekular untersucht werden. Die Studien bisher Gegenstand des TP B7 dazu sollen wegen der thematischen Nähe nun im Rahmen des TP B2 weitergeführt werden.
Untersuchungen zur dualen Funktion von NF-kB für die Regulation STAT3-abhängiger Gene
Duration: 01.07.2005 bis 30.06.2008
Die Expression der Akut-Phase Proteine stellt einen wesentlichen Schritt im Entzündungsgeschehen dar. Die IL-6-induzierte Synthese von Typ II Akut-Phase Proteinen wird durch IL-1b über einen bisher weitgehend ungeklärten Mechanismus gehemmt. Unsere Untersuchungen belegen, dass die Aktivierung der NF-kB Signalkaskade von wesentlicher Bedeutung für die inhibitorische Wirkung von IL-1b ist. Die Interaktion der NF-kB Kaskade mit dem JAK/STAT-Signalweg steht daher im Zentrum der im Teilprojekt B4 geplanten Untersuchungen.
Negative Regulation der Interleukin-6-Signaltransduktion
Duration: 01.07.2002 bis 30.06.2005
Interleukin-6-Typ Zytokine vermitteln ihre biologischen Funktionen über Rezeptorkomplexe, die alle den Signaltransduktor gp130 als gemeinsame Untereinheit enthalten. Die Repression der Signaltransduktion dieser Zytokine wird erst seit kurzem analysiert. In der vergangenen Förderperiode untersuchten wir die Bedeutung verschiedener Halblebenszeiten der Signalmoleküle, der Tyrosin-Phosphatase SHP2 sowie der feedback-Inhibitoren SOCS1 und SOCS3 für die Abschaltung der IL-6-vermittelten Signaltransduktion. Darüber hinaus fanden wir, dass über das Tyrosin 759 im gp130 die STAT-Aktivierung, aber auch die Zytokin-vermittelte Geninduktion negativ beeinflusst wird. Für die Funktion des Janus-Kinase-Inhibitors SOCS3 - nicht jedoch für SOCS1 - ist das Tyrosin 759 im gp130 essentiell. Hierzu passt unsere Beobachtung, dass neben der Proteintyrosin-Phosphatase SHP2 auch SOCS3 spezifisch an das Phosphotyrosin 759 von gp130 bindet. Der genaue Y759-abhängige Inhibitionsmechanismus ist noch unbekannt. Die duale Funktion des Tyrosin 759 erschwert die Analyse seiner Bedeutung für die Signalinhibition. Es gilt zu klären, ob SHP2 an der Signalrepression beteiligt ist. Es ist auch denkbar, dass SOCS3 seine Funktion über SHP2 vermittelt. Um weitere Einblicke in diese Regulationsmechanismen zu erhalten, ist geplant, gp130-basierende Rezeptoren zu entwickeln, die selektiv entweder eine SOCS3- oder eine SHP2-Rekrutierung ermöglichen. Die Analyse der Signaltransduktion über diese künstlichen SOCS3- bzw. SHP2-freien Rezeptorkomplexe soll Auskunft über die Bedeutung beider Proteine bei der Y759-vermittelten Signalinhibition und über deren Mechanismus liefern. Darüber hinaus möchten wir die Signalabschaltung in Zellen untersuchen, die keine funktionelle SHP2 exprimieren,. Schließlich planen wir zu analysieren, ob das SHP2-Substrat SHPS/SIRP an der Hemmung des Jak/STAT-Signalwegs beteiligt ist. Unsere Untersuchungen möchten wir nicht nur auf die Signaltransduktion von IL-6 beschränken, sondern auch auf die von LIF und OSM ausdehnen, um den gp130-vermittelten negativen Einfluss auf die Signaltransduktion eines gp130/LIF-R- bzw. gp130/OSM-R-Komplexes zu verstehen und eventuelle Unterschiede zwischen gp130/gp130- und gp130/LIF-R- bzw. gp130/OSM-R-vermittelten Signalwegen aufzudecken. Wir hoffen, durch unsere Arbeiten potentielle Eingriffsmöglichkeiten in die IL-6-Typ-Zytokin-Signaltransduktion aufzeigen zu können. Gesucht werden Möglichkeiten, spezifisch einzelne inhibitorische Signalwege und als Folge daraus bestimmte Zytokin-Antworten zu modulieren.
Signaltransduktion der Interleukin-6-Typ-Zytokin-vermittelten Migration von T-Zellen
Duration: 01.07.2002 bis 30.06.2005
Interleukin‑6 (IL‑6) ist ein Zytokin mit pleiotropem Wirkungsspektrum. Die Funktion von IL‑6 als chemotaktischer Faktor für T‑Zellen ist zwar seit längerem bekannt, molekular aber noch nicht untersucht worden. IL‑6 aktiviert den Jak/STAT-Signalweg, aber auch die Ras/Raf/MAPK-Kaskade. Es soll geklärt werden, über welchen Signalweg IL‑6 die T‑Zell-Wanderung initiiert. Dazu sollen mutierte IL‑6-Rezeptorkomponenten, die nur die Aktivierung des Jak/STAT-Signalweges oder nur der Ras/Raf/MAPK-Kaskade erlauben, stabil in T-Zellen exprimiert und deren Migrationsverhalten nach Rezeptoraktivierung analysiert werden. Diese Befunde sollen durch Expression dominant negativ wirkender STAT-Faktoren (STAT3‑Y705F) bzw. Komponenten der MAPK-Kaskade (dnErk, dnp38, dnJNK1, dnMKK6, dnRAF) erhärtet werden. Alternativ werden mit Hilfe niedermolekularer Inhibitoren die Signalwege inhibiert. IL‑6 und seine verwandten Zytokine, die sogenannten IL‑6‑Typ-Zytokine (IL‑6, IL-11, LIF, OSM, CLC, CT1, CNTF), signalisieren alle über Rezeptorkomplexe, die den Signaltransduktor gp130 als gemeinsame Untereinheit enthalten und auch zum Teil die gleichen Signalmoleküle aktivieren. Daher besitzen IL‑6‑Typ-Zytokine überlappende, aber auch spezifische biologische Aktivitäten. Wir haben bereits feststellen können, dass OSM wesentlich schlechter als IL‑6 eine T‑Zell-Migration auslöst, obwohl der OSM‑R auf den untersuchten Zellen exprimiert wird. Unterschiede zwischen der IL‑6- und der OSM-Signaltransduktion, die diesen Unterschied in der Migrationsauslösung ausmachen, können Hinweise auf die Verbindung der Zytokin- und der Integrin-Signalwege aufzeigen und sollen daher identifiziert werden. Schließlich soll herausgefunden werden, auf welche Komponenten des Integrin-Signalweges IL‑6 wirkt. Dabei werden wir uns nicht auf die Untersuchung des Aktivierungsstatus einzelner Komponenten des Integrin-Signalweges beschränken, sondern auch versuchen, mit Hilfe der konfokalen Laser-scanning-Mikroskopie eine räumliche und zeitliche Auflösung der bei der Auslösung der Zellmigration aktivierten Signalmoleküle zu erreichen.
Untersuchungen zur dualen Funktion von NF-kB für die Regulation STAT3-abhängiger Gene
Duration: 01.07.2002 bis 30.06.2005
Ein wesentlicher Teil der Entzündungsreaktion ist die Induktion spezifischer Gene. Viele dieser Gene werden unterschiedlich durch pro- und anti-inflammatorische Zytokine reguliert. In diesem Zusammenhang sollen die molekularen Grundlagen des cross-talks von Interleukin-6 und Interleukin-6 analysiert werden. Für die Vermittlung des durch Bindung von IL-6 an seinen Rezeptor ausgelösten intrazellulären Signals ist der Jak/STAT-Signalweg von zentraler Bedeutung. In letzter Zeit wurde zunehmend deutlich, dass der Jak/STAT-Signalweg durch andere Signalwege beeinflusst und so die IL-6-induzierte Genexpression moduliert wird. So konnte am Beispiel des a2-Makroglobulin (a2M)-Promotors gezeigt werden, dass über die NF-kB Bindungsstellen inhibitorisch auf die transkriptionelle Aktivierbarkeit des Promotors Einfluss genommen wird. Interessanterweise fand sich in weiterführenden Promotoranalysen, dass für die Hemmung der IL-6-induzierten Akutphase durch Interleukin-1b die Kompetition von STAT3 mit NF-kB um überlappende Bindungsstellen am Promotor eine wesentliche Rolle spielt. Andererseits ist jedoch die Präsenz einer funktionellen NF-kB-Bindungsstelle für die transkriptionelle Aktivierung des Promotors essentiell. Gegenstand des vorliegenden Antrags ist die weitergehende Aufklärung der Funktion überlappender NF-kB- und STAT3-DNA-Bindungssequenzen in den Promotoren IL‑6-induzierbarer Gene. Hierbei soll insbesondere die duale (inhibitorische und essentielle) Funktion der NF-kB-Bindungsstellen im a2M-Gen-Promotor bei der IL‑6-abhängigen Induktion untersucht werden. Des weiteren soll Hinweisen nachgegangen werden, die annehmen lassen, dass nicht nur das a2M-Gen sondern einige andere Gene auch auf diese Weise reguliert werden. Besondere Aufmerksamkeit soll der Induktion und Repression des suppressor of cytokine signalling (SOCS)-3-Gens gewidmet werden. Wir haben bereits feststellen können, dass dieses Gen ebenfalls durch IL-1 und IL-6 gegenläufig reguliert wird. Die Analyse der molekularen Grundlagen dieser Genregulation wird ein weiterer Schwerpunkt dieses Teilprojekts sein. Eine strenge Regulation des SOCS3-Gens ist von zentraler Bedeutung für Entzündungsreaktionen, da SOCS3 selbst ein sehr potenter zytoplasmatischer Inhibitor der IL-6-Signaltransduktion ist.
IL-6 Signaltransduktion während der Akutphase-Antwort der Leber
Duration: 01.07.1999 bis 30.06.2002
Nachdem bereits wesentliche Schritte der Interleukin-6 (IL-6)-Signaltransduktion in Hepatozyten aufgeklärt sind, soll nun im Detail die Rolle einzelner zytoplasmatischer Tyrosin-Reste des signalisierenden gpl30-Rezeptorproteins untersucht werden. Diese Tyrosine dienen als Bindungsstellen für Transkriptionsfaktoren der STAT (signal transducer and activator of transcription)-Familie und der Proteintyrosin-Phosphatase SHP2 (SH2 domain containing phosphatase 2). Die IL-6-abhängige Aktivierung dieser Proteine sowie die Geninduktion und Proliferationsregulation über einzelne Rezeptor-Tyrosine soll untersucht werden. Hierbei sollten sich die Rolle und auch das Zusammenspiel der einzelnen Tyrosinreste über gp130 bei der Signaltransduktion evaluieren lassen. Wir konnten bereits zeigen, daß Tyrosin 759 im gpl30 für die SHP2-Phosphorylienurg essentiell ist und einen regulierenden Einfluß auf die Aktivierung von STAT-Faktoren und Akutphase-Protein-Gen-Promotoren haben. Der Mechanismus der SHP2-Aktivierung am Rezeptorkomplex und der Zusammenhang von SHP2- und STAT-Aktivierung sollen genauer analysiert werden. Weitere Untersuchungen sind an den Leukemia inhibitory factor Rezeptor/gpl30- und Oncostatin M-Rezeptor/gpl30-Komplexen vorgesehen. Die genaue Rolle und die Substrate der SHP2 - als Enzym und/oder als Adapterprotein - in der IL-6- Signaltransduktion sind noch nicht bekannt und sollen im Rahmen des Teilprojektes aufgeklärt und identifiziert werden. Ein neuer Abschaltmechanismus für die IL-6-vermittelte Signaltransduktion ist kürzlich durch die Entdeckung der Familie der SCOS (suppressor of cytokine signalling)-Proteine erkannt worden. SOSC-Proteine werden nach IL-6-Stimulation induziert, binden Janus-Kinasen und hemmen auf diese Weise die IL-6-Signaltransduktion. SOCS-Proteine besitzen eine SH2- Domäne und eine SOCS-Box. Es sind Struktur/Funktionsstudien an der SOCS-SH2 Domäne geplant, um Kontaktstellen für Bindungspartner zu definieren. Des Weiteren soll der gegenseitige Einfluß von SOCS-Induktion und SHP2-Aktivierung untersucht werden.
Signaltransduktion der Interleukin-6-Typ-Zytokin-vermittelten Migration von T-Zellen
Duration: 01.12.2000 bis 30.06.2002
Interleukin-6 ist ein Zytokin mit pleiotropem Wirkungsspektrum. Die Funktion des IL‑6 als chemotaktischer Faktor auf T-Zellen ist zwar seit langem bekannt, molekular aber noch nicht untersucht worden. So ist nicht beschrieben, ob IL‑6 direkt chemotaktisch wirkt oder einen nicht identifizierten chemotaktischen Faktor freisetzt. IL‑6 aktiviert den Jak/STAT-Signalweg aber auch die Ras/Raf/MAPK-Kaskade. Es ist unbekannt, über welchen Signalweg IL‑6 die T-Zell-Wanderung initiiert und welche Aktivitäten der für die Zellmigration zentralen Integrin-Signaltransduktion durch IL‑6 moduliert werden. Ziel unseres Forschungsvorhabens ist es, die Mechanismen, die zur IL‑6-vermittelten T-Zellmigration führen, aufzuklären. IL‑6 und seine verwandten Zytokine, die sogenannten IL‑6-Typ-Zytokine (IL‑6, IL-11, LIF, OSM, BSF3, CT1, CNTF), signalisieren alle über Rezeptorkomplexe, die den Signaltransduktor gp130 als gemeinsame Untereinheit enthalten und auch zum Teil gleiche Signalmoleküle aktivieren. Daher besitzen IL‑6-Typ-Zytokine spezifische, aber auch überlappende biologische Aktivitäten. Im geplanten Forschungsprojekt soll untersucht werden, ob auch die IL‑6-Typ-Zytokine IL‑11, LIF und OSM chemotaktische Eigenschaften besitzen. Wir möchten herausfinden, über welche Signalmoleküle des Integrin-Signalweges IL‑6 wirkt, und welche IL‑6-aktivierten Signalwege hierbei genutzt werden. Hierzu sollen niedermolekulare synthetische Inhibitoren und dominant negative Signalmoleküle zum Einsatz gelangen.
Untersuchungen zur dualen Funktion von NF -kB für die Regulation STAT3-abhängiger Gene
Duration: 01.04.2002 bis 30.06.2002
Für die intrazelluläre Vermittlung des durch Bindung von IL-6 an seinen Rezeptor ausgelösten Signals ist der Jak/STAT-Signalweg von zentraler Bedeutung. In letzter Zeit wurde zunehmend deutlich, dass der Jak/STAT-Signalweg durch andere Signalwege beeinflusst und so die IL-6-induzierte Genexpression moduliert wird. So konnte am Beispiel des α2-Makroglobulin (α2M)-Promotors gezeigt werden, dass für die Hemmung der IL-6-induzierten Akutphase durch Interleukin-1β die Kompetition von STAT3 mit NF-κB um überlappende Bindungsstellen am Promotor eine wesentliche Rolle spielt. Interessanterweise fand sich in weiterführenden Promotoranalysen, dass über die NF-κB Bindungsstellen inhibitorisch auf die transkriptionelle Aktivierbarkeit des Promotors Einfluss genommen wird. Andererseits ist jedoch die Präsenz einer funktionellen NF-κB-Bindungsstelle für die transkriptionelle Aktivierung des Promotors essentiell. Gegenstand des vorliegenden Antrags ist die weitergehende Aufklärung der Funktion überlappender NF-κB- und STAT3-DNA-Bindungssequenzen in den Promotoren IL-6-induzierbarer Gene. Hierbei soll insbesondere die duale (inhibitorische und essentielle) Funktion der NF-κB-Bindungsstellen im α2M-Gen-Promotor bei der IL-6-abhängigen Induktion untersucht werden. Des Weiteren soll Hinweisen nachgegangen werden, die annehmen lassen, dass nicht nur das α2M-Gen, sondern einige andere Gene auch, auf diese Weise reguliert werden. Besondere Aufmerksamkeit wird hierbei der Bedeutung einer Kompetition von STAT3 und NF-κB für die Hemmung der IL-6-vermittelten Induktion des suppressor of cytokine signalling (SOCS)-3 Gens durch IL-1β gewidmet.
Studien zur Interleukin-6 und Hepatocyte Growth Factor (HGF)-Signaltransduktion während der Akutphase-Antwort der Leber
Duration: 01.02.1997 bis 30.06.1999
Zytokine sind wichtige Mediatoren akuter und chronischer Entzündungen. Sie entfalten lhre Wirkung über spezifische Rezeptoren auf der Plasmamembran von Zielzellen. Hepatozyten der Leber reagieren in der sogenannten Akutphase-Reaktion des Körpers auf Störungen seiner physiologischen Homöostase auf die Zytokine Interleukin-6 und hepatocyte growth factor (HGF) mit der Synthese und Sekretion von Akutphase-Proteinen (APP). Letztere wirken systemisch über den Blutstrom entzündungshemmend und dienen der Wiederherstellung der Homöostase. In der vergangenen Antragsperiode konnten wir erstmals wesentliche Schritte der Rezeptor-vermittelten Signaltransduktion von IL-6 aufklären. lm vorliegenden Forschungsvorhaben sollen die molekularen Mechanismen, die nach Bindung von IL-6 an seinen Plasmamembran-Rezeptor ablaufen, im Detail untersucht werden. Schwerpunkt dieser Studien soll die Untersuchung der Rolle der zytoplasmatischen Tyrosin-Reste, der Phosphotyrosin-Phosphatase SHP-2 und des Transkriptionsfaktors STAT-3β sein. Da Vorversuche ergeben haben, daß HGF in Leberzellen die APP-Synthese reguliert ohne daß es zur Aktivierung des Jak-/STAT-Weges kommt, soll erforscht werden, über welchen Mechanismus die HGF-abhängige APP-Regulation abläuft.
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- 206P Quantitative Signal Transduction (INS) ( Link zur LV im LSF )
- Doktorandenseminar: Systembiologie ( Link zur LV im LSF )
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